Un equipo internacional de científicos descubrió una estrategia que permite potenciar el efecto de la inmunoterapia en el hepatocarcinoma, el cáncer primario de hígado más frecuente y una de las principales causas de muerte oncológica.

El hallazgo, liderado por investigadores del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y la Universidad Austral, apunta a bloquear la proteína SMYD2 para frenar el crecimiento tumoral y facilitar la acción del sistema inmunológico.

Los resultados de este avance se publicaron en la revista Molecular Therapy Oncology y abren una nueva línea de investigación para el desarrollo de tratamientos más efectivos contra uno de los tumores de peor pronóstico.

El hepatocarcinoma representa un desafío relevante en oncología, ya que suele diagnosticarse en etapas avanzadas y su abordaje terapéutico ofrece resultados limitados. Como reportó la Universidad Austral, menos de un tercio de los pacientes responde objetivamente a la inmunoterapia, una de las principales herramientas disponibles en la actualidad.

 

El estudio liderado por Guillermo Mazzolini y Juan Miguel Bayo Fina analizó el papel de SMYD2, una proteína implicada en la regulación del crecimiento tumoral e identificada en niveles elevados en distintos tipos de cáncer. La investigación combinó análisis transcriptómicos de muestras de pacientes, experimentos en cultivos celulares y pruebas en modelos animales para observar el comportamiento de la proteína y su relación con la progresión del hepatocarcinoma.

De acuerdo con la publicación en Molecular Therapy Oncology, SMYD2 mostró una actividad aumentada en las regiones tumorales y se asoció a mecanismos que favorecen tanto la proliferación del cáncer como la supresión de la respuesta inmunológica. Los investigadores comprobaron que la inhibición farmacológica de esta proteína, utilizando el compuesto experimental AZ-505, redujo de manera significativa el tamaño de los tumores en modelos preclínicos.

“La proteína SMYD2 participa justamente en la generación de ese ambiente que le permite al tumor escapar de la respuesta inmune”, explicó Bayo Fina en un comunicado difundido por la Universidad Austral.

 

Cambios en el microambiente tumoral y activación inmunológica

El bloqueo de SMYD2 produjo modificaciones relevantes en el microambiente tumoral, el conjunto de células, moléculas y tejidos que rodean al tumor y condicionan su desarrollo. El equipo observó que, tras inhibir esta proteína, el sistema inmunológico del organismo pudo actuar de manera más efectiva contra las células cancerosas.

Según detalló la Universidad Austral, al bloquear SMYD2 se redujeron las señales biológicas asociadas a la resistencia a la inmunoterapia y se favorecieron cambios proinflamatorios en el microambiente, con una mayor presencia de linfocitos T citotóxicos y células presentadoras de antígeno en los tumores. “No solo vimos que el tumor crecía menos, sino también que el sistema inmune podía actuar de manera más efectiva contra él”, señaló Bayo Fina.

 

Entre los datos más destacados del trabajo, la publicación de Molecular Therapy Oncology indicó que la actividad supresora de SMYD2 se vincula a la vía Wnt/β-catenina, un sistema de señalización celular que suele estar implicado en la evasión inmunológica de algunos tumores.

 

Combinación con inmunoterapia y resultados experimentales

La investigación también evaluó el efecto de la combinación entre el bloqueo de SMYD2 y el uso de terapias anti-PD-1, uno de los tipos de inmunoterapia más empleados en la práctica clínica. El PD-1 es una proteína presente en algunas células inmunológicas, cuya función puede ser aprovechada por ciertos tumores para evitar el ataque del sistema defensivo.

 

“Cuando combinamos el bloqueo de SMYD2 con inmunoterapia, similar a la que se aplica a los pacientes, el efecto contra el tumor fue mayor que con cada tratamiento por separado”, afirmó Bayo Fina. Esta sinergia se reflejó en una notable expansión de las poblaciones de linfocitos T y en la supresión de firmas moleculares asociadas a la proliferación y la inmunosupresión tumoral.

Los resultados experimentales, obtenidos en modelos animales y cultivos celulares, mostraron que la inhibición de SMYD2 permitió transformar el entorno tumoral en un espacio más favorable para la acción del sistema inmune, facilitando la respuesta a los medicamentos inmunoterapéuticos.

 

Perspectivas y desafíos para el desarrollo clínico

El avance reportado por la Universidad Austral y el CONICET se encuentra actualmente en etapa preclínica, es decir, fue validado en estudios de laboratorio y en animales, pero aún no transitó la fase de ensayos en humanos. Guillermo Mazzolini aclaró que el compuesto utilizado para bloquear SMYD2 es una herramienta de investigación y no está diseñado para uso clínico en personas.

El próximo desafío, según explicaron los investigadores, consiste en desarrollar una molécula capaz de inhibir la proteína de manera específica y segura en pacientes. Este proceso requerirá nuevas pruebas preclínicas para establecer la potencia, la selectividad, la forma de administración y el perfil de seguridad del futuro medicamento.

 

“El desarrollo de un candidato adecuado marcaría apenas el comienzo de una nueva etapa, que incluiría más estudios experimentales y, si los resultados fueran satisfactorios, la solicitud de autorización para ensayos clínicos en pacientes”, puntualizó Mazzolini.

Un aporte a la investigación oncológica

La investigación fue publicada en la revista científica Molecular Therapy Oncology (Universidad Austral)

El trabajo liderado por la Universidad Austral y el CONICET recibió aportes de científicos de Argentina, España y Alemania. El hallazgo representa una aportación relevante al conocimiento sobre los mecanismos de escape tumoral y abre la posibilidad de ampliar el número de pacientes que podrían beneficiarse de la inmunoterapia frente al hepatocarcinoma.

 

Los autores remarcaron que el valor del estudio reside en haber identificado un mecanismo biológico hasta ahora poco explorado, que podría convertirse en una diana terapéutica para el desarrollo de tratamientos más eficaces. La validación en estudios clínicos será el siguiente paso para determinar si esta estrategia puede traducirse en una mejora concreta en la supervivencia de personas con este tipo de cáncer.

 

Las investigaciones continúan y el equipo científico destacó la necesidad de avanzar con rigor para confirmar la eficacia y la seguridad de las futuras terapias dirigidas a SMYD2. Por ahora, los resultados ofrecen una nueva esperanza en el abordaje de uno de los tumores más letales de la actualidad.